十年磨剑丨《自然·医学》同时发表李红良团队两篇论文!

△ 论文截图

我国是世界肝病大国，全国超过3亿人存在不同程度的非酒精性脂肪肝，可进一步发展为肝硬化，甚至肝癌、肝衰竭，同时增加多种心脑血管和代谢性疾病患病风险。然而，国际上尚无针对非酒精性脂肪肝的临床用药。肝脏切除和肝脏移植成为治疗晚期肝病的主要手段，但手术过程中不可避免的肝脏缺血再灌注损伤极大限制了肝脏手术的开展和救治效果。

本次发表的两篇论文中，“The deubiquitinating enzyme TNFAIP3 mediates inactivation of hepatic ASK1 and ameliorates nonalcoholic steatohepatitis”（《去泛素化酶TNFAIP3通过抑制肝脏ASK1活性缓解非酒精性脂肪肝炎》）阐释了一条新的非酒精性脂肪肝病发展内在的抑制途径。博士后张鹏、王丕晓、博士生赵玲萍为共同第一作者，李红良和折志刚教授为共同通讯作者。

△ 论文作者合影

“An ALOX12–12-HETE–GPR31 signaling axis is a key mediator of hepatic ischemia–reperfusion injury”（《ALOX12–12-HETE–GPR31轴是调控肝脏缺血再灌注损伤的关键通路》）发现了肝脏缺血再灌注损伤早期决定性触发损伤因素，为近60年来肝脏缺血再灌注领域的治疗困境找到新的突破口。博士后张晓晶、博士生程旭、闫珍珍、方静为共同第一作者，李红良为通讯作者。

△ 论文作者合影

当天，心血管国际顶级期刊《循环》（Circulation）在线发表李红良团队心脏领域最新研究成果。论文“Targeting TMBIM1 Alleviates Pathological Cardiac Hypertrophy”(《靶向调控TMBIM1改善病理性心肌肥厚》)，首次揭示溶酶体代谢途径在病理性心脏重构中的关键作用，证实靶向多泡体（MVB）调控因子是治疗病理性心肌肥厚和心力衰竭的有效途径，为心力衰竭的临床防治提供了新靶点和新思路。博士生邓克穷，博士后赵光年、王志华教授为共同第一作者，李红良为通讯作者。

△ 论文截图

3篇论文第一作者单位和通讯单位均为武汉大学人民医院。成果受国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划及国家重点研发计划资助。

“非酒精性脂肪肝病研究，我们做了十年。”今年43岁的李红良说。这是一条荆棘之路。

△ 李红良指导学生实验

2006年2月初，李红良刚到哈佛大学医学院从事博士后研究工作时，导师问他，准备在这里呆多久？他答道，训练结束了我就回去。导师很是惊讶，还没有人一去就想好了要走的。

“我希望自己学成后立马回到中国，推动中国的心血管和肝脏代谢性疾病研究。这么多年来，这个声音一直激励着我。”在李红良看来，梦想才是有意义的追求，“人的梦想只有与家国天下紧密相连时，才能走得更远。”

李红良团队关于非酒精性脂肪肝病研究的系列研究成果在国际上产生了重大的影响，他表示下一步将加快推动脂肪肝炎的药物研发，促进研究成果进入临床的应用，创造“普惠”价值。

△ 团队教授研讨

“在科学技术飞速发展、医疗水平快速提升、‘健康中国’全面推进的新时代，我们医学科技工作者要不忘初心、牢记使命，矢志献身科学研究和健康事业。”在李红良的志业版图中，既要瞄准世界科技前沿，努力实现前瞻性基础研究重大突破，把论文发表在国际高水平杂志上；又要心系人民群众健康，致力于研究成果的临床应用和转化，切实解决人民群众的健康问题。

为什么将肝脏代谢和相关疾病研究视为志业，视为“家国天下的情怀”，记者专门采访了李红良团队，试着从学术普及角度解读其科研之路。

非酒精性脂肪肝病十年研究

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是临床上最常见且发病率逐年上升的主要慢性肝脏疾病之一，它是一种无过量饮酒史但产生代谢应激性肝脏损伤病症，可从单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化，最终发展为肝癌、肝衰竭。

与此同时，非酒精性脂肪肝病常常伴随肥胖、胰岛素抵抗以及高血脂等并发症，显著增加罹患脑卒中、冠心病、高血压、慢性肾病、动脉粥样硬化等多种心脑血管疾病的风险，严重危害人类健康。

△ 进入实验室前需“全副武装”

流行病学研究显示，非酒精性脂肪肝病全球患病率为25.24%，估计现患人群高达17亿。鉴于这类疾病的全球流行趋势及对公众健康的威胁显著增加，2017年《自然》杂志连续发文呼吁高度重视脂肪肝病研究。

因此，阐明非酒精性脂肪肝的发生机理以及研发有效针对其发生发展的治疗靶点，对于肝病的防治以及保障我国居民的身体健康，具有重大的临床指导意义。

据报道，特异性针对ASK1的抑制剂selonsertib（GS-4997）已经成功进入非酒精性脂肪肝炎的III期临床试验，是最有希望的非酒精性脂肪肝病候选药物。然而，GS-4997几乎完全抑制ASK1的活性，可能破坏ASK1正常生理功能，从而造成毒副作用。李红良团队近十年来围绕ASK1在非酒精性脂肪肝病中进行了系列研究，发现多个ASK1重要调节因子和非酒精性脂肪肝治疗潜在靶点，包括CFLAR、TRAF1、DKK3等。

△ 小鼠实验

本次发表的论文，是前期系列研究的连续性研究，进一步通过高通量筛选和大量分子生物学实验证实，TNFAIP3为非酒精性脂肪肝发生发展过程中关键的ASK1负调控分子。TNFAIP3能够通过在病理条件下对ASK1进行去泛素化来抑制ASK1以及下游P38/JNK的活性，从而有效防止非酒精性脂肪肝及其并发症的发生发展。

该研究以非酒精性脂肪肝的临床治疗药物研发为出发点，针对ASK1这个具有治疗前景的临床前药物靶点，寻找到了新的非酒精性脂肪肝的治疗靶点，降低了直接抑制ASK1酶活性产生的毒副作用，为非酒精性脂肪肝及相关代谢性疾病的临床治疗提供了新的理论基础。

肝脏缺血再灌注领域的重大突破

现阶段，晚期肝脏疾病最常用且有效的治疗手段就是肝脏切除和肝移植手术，而肝脏缺血再灌注损伤是上述手术过程中不可避免的并发症。据统计，肝脏缺血再灌注损伤可导致10%早期肝脏移植后器官衰竭，45%急慢性组织排异现象和器官损伤，极大限制了肝脏切除术的适应症及边缘性肝脏供体的应用，严重阻碍了肝脏手术的应用和救治效果。

△ 猴子的肝脏手术

自1960年首次提出缺血再灌注概念以来，在肝脏缺血再灌注领域近60年的研究形成了炎症反应、氧化应激和细胞死亡三大理论，认为该疾病主要来源于再灌注时产生的炎症、氧化应激和细胞死亡，然而相应的干预措施收效甚微，且目前国际上仍无有效治疗手段。

为了找到肝脏缺血再灌注损伤的根本原因，李红良教授团队运用转录组学、蛋白组学和代谢组学联合分析，首次揭示了缺血阶段的脂质代谢紊乱是肝脏缺血再灌注损伤过程中的重要病变，其中，12-脂氧化酶（ALOX12）的上调和12羟基二十烷四烯酸（12-HETE）蓄积尤为显著，而炎症及细胞死亡均为脂质代谢紊乱的后续事件。

研究证实，ALOX12-12-HETE依赖G蛋白偶联受体31显著促进缺血再灌注导致的肝脏损伤效应，而使用ALOX12小分子抑制剂ML355可有效缓解肝脏损伤。该研究同时建立了世界首例非人灵长类动物恒河猴肝脏缺血再灌注模型，系统并长期监测了ML355在肝脏缺血再灌注过程中及后期对肝脏的保护作用。

△ 实验系统

该研究是肝脏缺血再灌注领域的重大理论创新，提出肝脏缺血再灌注损伤的根本原因是缺血阶段脂质信号网络重构，使国际上研究者重新认识该疾病的根本发病机制，此项研究革新了肝脏缺血再灌注损伤的根本发病机制，填补了临床治疗肝切除及肝移植过程中缺血再灌注损伤的空白。该研究已申请药物开发和临床应用专利4项，目前正进一步与药物开发公司合作开发相关疾病的临床药物。

着眼重大临床问题构建研究平台

李红良团队长期致力于非酒精性脂肪肝病、肝脏代谢及相关疾病研究。2008年，李红良来到武汉大学人民医院，从零开始创建实验室与科研团队，紧密围绕国家生物医学重点领域发展规划、准确把握国际热点和难点，着眼于我国肝脏代谢性疾病等重大临床问题，构建了包括基础研究及临床研究的一系列的研究平台。

系列研究工作的开展离不开科研平台的重要支撑，李红良团队以此为基础创建了基因修饰、动物模型、细胞与分子生物学及临床研究等十个研究平台。

△ 动物房

依托上述平台，研究团队利用转基因和基因敲除小鼠、大鼠以及大动物，结合多维度临床数据发现、多组学分子机制挖掘、多靶点先导药物探索等手段，瞄准非酒精性脂肪肝病、肝脏缺血以及相关疾病等一系列严重威胁人类健康的重大疾病开展了系统性研究工作。系列研究成果多次发表在《自然·医学》（Nature Medicine）、《自然·通讯》（Nature Communication）、《循环》（Circulation）、《肝脏病学》(Hepatology)、《美国科学院院报》（PNAS）等国际著名杂志上，共计140余篇。

为了进一步推进实验室科研成果走向临床，李红良团队于2012年开始与华中科技大学同济医院心外科、湖北天勤生物科技有限公司合作，应用食蟹猴、恒河猴开展系列的肝脏代谢疾病的大动物的转化医学研究工作，并且首次发现ASK1二聚化抑制剂和ALOX12抑制剂ML355可分别作为非酒精性脂肪肝病和肝脏缺血再灌注损伤的先导药物，为后续新药开发及临床前研究奠定了重要基础。基于上述研究成果，已申请国家发明专利120多项，现已获得授权43项。

△ 李红良

李红良介绍，团队下一步会继续拓展肝脏代谢疾病和相关疾病的临床转化研究及药物开发，以提供研究临床诊疗方案与开发新型治疗药物为主要目标，探明并解决威胁人类健康的重大临床问题，支撑院校相关学科发展与医学人才培养，以期为我国慢性疾病防治及健康中国战略目标做出重要贡献。